刘玉

“找到新的抑癌基因ALOX15B”

除了一名杰出的科研工作者,刘玉教授的另一个身份是3个孩子的母亲。难以想象她在怎样紧张的时间安排里完成了向《nature》杂志投稿和返修的工作。这位来自四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的教授,带领其团队再次挖掘了P53的价值。
 “这是近40年来P53研究基础上对这一基因相关基因变异的新的认识。”刘玉教授的这项研究首次阐明了染色体缺失在肿瘤中的关键作用,并构建了新型的染色体异常肿瘤模型,为癌症的靶向治疗提供了基础。

生物360精选了刘玉教授在2014-2016年发表的3篇文章,翻译摘要以供读者更好的了解其工作成果。由于编辑个人翻译水平有限,如有错误感谢您的指正。

1

Liu, Yu, Chen, C. ,Xu, Z.,Scuoppo, C., Rillahan, CD.,Gao,J., Spitzer, B., Bosbach, B., Kastenhubr, ER., Baslan, T., Ackermann, S., Cheng, L., Wang, Q., Niu, T., Schultz, N., Levine, RL., Mills, AA.& Lowe, SW., Deletions linked to TP53 loss drive cancer through p53-independent mechanisms.2016, Nature, 531:471-5. (注:开源paper可下载)

通过p53非依赖性机制,与TP53丢失有关的片段缺失,驱动了癌症

摘要:
TP53 肿瘤抑制基因的突变缺失在人类癌症患者中频繁发生,这种突变最具代表性的是通过二次击中机制得以实现的,包括某一等位基因的错义突变以及其他等位基因的“杂合性缺失”。 尽管TP53错义突变也可以导致功能获得性活性而影响肿瘤进展,但目前尚不清楚除了TP53丢失外,通常涉及许多基因的缺失事件是否影响了肿瘤的发生。在此,我们通过小鼠体内模型研究发现小鼠染色体11B3(同人类17P13.1基因上的4百万个碱基对)的缺失比Trp53基因的缺失对于促进淋巴瘤和白血病的生长能产生更大的效果。从机制上而言,11B3缺失所产生的致瘤效果涉及到一同被删除的Eif5a和Alox15b(也被叫做Alox8)基因,这些基因被抑制并与Trp5a基因缺失协同作用从而产生了更猛烈的促进癌症生长的效果。我们的结果表明了通过人类17P染色体缺失所产生的选择性优势折射出了TP53缺失的联合影响以及降低相关肿瘤抑制基因的数量。

2

Ye, P., Liu, Yu, Chen, C., Tang F., Wu Q., Wang X., Liu, CG., Liu, X., Liu, Y. & Zheng, P., An mTORC1-Mdm2-Drosha Axis for miRNA Biogenesis in Response to Glucose- and Amino Acid-Deprivation. 2015, Molecular Cell, 57(4):708(注:开源paper可下载)

mTORC1-Mdm2-Drosha 信号通路在葡萄糖和氨基酸缺乏下的应答--miRNA的生物合成

摘要:
mTOR能够根据细胞的营养和能量状态来调节细胞的生存和新陈代谢,从而应对环境的改变。令人惊讶的是,一个mTORC1的负调节因子Tsc1的靶向突变,会由于Drosha的退化而引起miRNAs大幅度的降低。反过来看,一个mTORC1的主要组成部分,Raptor的靶向突变,,能够增加 miRNA的合成。mTOR的激活增加Mdm2的表达,而Mdm2被认为是Drosha的泛素蛋白E3连接酶的充要条件。Drosha通过营养和能量的损失被诱导,从而抵抗由于机体缺乏葡糖糖所带来的不良影响。通过miRNA库的高通量筛选,我们找到4个能够促进细胞抵抗葡萄糖缺乏诱导的细胞凋亡的miRNA。这些miRNA是受葡萄糖、并通过mTORC1-MDM2-DROSHA信号通路进行调节的。总的来说,我们的研究数据揭示了在哺乳动物细胞中存在的mTOR-Mdm2-Drosha信号通路能够广泛地调节miRNA的生物合成,作为对细胞环境变更的应答。

3

Chen, C., Liu, Yu, Rappaport, AR., Kitzing, T., Schultz N., Zhao, Z., Shroff, AS., Dickins, R., Vakoc, Cr., Bradner, Je., Stock, W., LeBeau, MM., Shannon, KM.., Kogan, S., Zuber, J & Lowe, SW. MLL3 is a haploinsufficient 7q tumor suppressor in acute myeloid leukemia. 2014, Cancer Cell, 25(5):652. (注:开源paper可下载)

在急性髓细胞样白血病中MLL3是一个7q单倍不足的肿瘤抑制因子

摘要:
染色体7和7q的经常性缺失[-7/del(7q)]发生在骨髓发育不良症候群和急性髓细胞样白血病(AML)中,这些都与不良预后有关。然而,在7q上相关功能性的肿瘤抑制因子有哪些还尚不清楚。用RNAi和CRISPR/Cas9技术处理后,我们发现位于7q36.1的混合细胞性白血病基因(MLL3)的表达减少了50%,并与在染色体7和7q的经常性缺失[-7/del(7q)]所引起的急性髓细胞样白血病共同促进白血病的形成。MLL3基因的抑制影响了HSPC的变异。有趣的是,MLL3抑制的白血病,比如人类染色体7和7q的经常性缺失所引起的急性髓细胞样白血病对于传统的化疗方法是很难治愈的但是对于BET抑制剂JQ1则是非常敏感的。因此,我们的小鼠模型功能上确认了MLL3作为一个7q单倍不足的肿瘤抑制因子模型,同时为这种顽疾提供了一种治疗方法的选择。

如您对刘玉教授的研究非常关注,请您关注即将在2017年3月24、25日在上海举办的“基因编辑专题研讨会”。刘玉教授将在会议上就他的研究同各位做深入探讨。

马上报名参加 基因编辑专题研讨会