谢安勇

浙江大学转化医学院 教授

2014年,谢安勇结束了在哈佛医学院12年的科研工作,作为“海外高层次人才引进计划”的入选者进入浙江大学转化医学院,从事DNA损伤与修复、肿瘤靶向药物耐药性等方面的研究。

生物360精选了谢安勇教授在2015-2016年发表的3篇文章,翻译摘要以供读者更好的了解其工作成果。由于编辑个人翻译水平有限,如有错误感谢您的指正。

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Hu Y, Petit SA, Ficarro SB, Toomire KJ, Xie A, Lim E, Cao SA, Park E, Eck MJ, Scully R, Brown M, Marto JA, Livingston DM. PARP1-driven poly-ADP-ribosylation regulates BRCA1 function in homologous recombination-mediated DNA repair. Cancer Discov, 2014; 4:1430-1447(注:开源paper可下载)

PARP1驱动poly-ADP核糖基化来调节同源重组DNA修复中的BRCA1功能

摘要:
BRCA1(乳腺癌基因-1)能促进同源重组介导的DNA修复(HRR)。然而,HRR必须严格调控以避免发生非常规重组。我们之前发现BRCA1同源重组介导的DNA修复(HRR)功能受RAP80复合物调节,但机制尚不清楚。然而,我们现在观察到PARP1与poly-ADP-核糖基化物(也称为PARsylates)BRCA1存在相互作用。PARsylation靶向BRCA1的DNA结构域并下调其功能。此外,RAP80含有poly-ADP-核糖相互作用域,其结合PARsylated BRCA1,并有助于保持PARP1-BRCA1-RAP80复合物的稳定性。BRCA1 PARsylation是BRCA1同源重组介导的DNA修复(HRR)调控中的关键步骤。当BRCA1 PARsylation有缺陷时,它引起过度的同源重组介导的DNA修复(HRR)和基因组不稳定性的表现。 BRCA1 PARsylation和/或RAP80在不定时发生的乳腺癌细胞系和患者衍生的肿瘤异种移植模型中表达是有缺陷的。这些观察结果与慢性、有助于肿瘤发展BRCA1 + / +型个体存在这种缺陷的可能性一致。启示:我们提出一个模型来描述BRCA1如何起到支持和限制HRR作用的模型。BRCA1 PARsylation是这个过程中的关键,其诱导失败会引起超重组和染色体的不稳定性。因此,超功能的BRCA1与在缺乏某些BRCA1功能时观察到相似的基因组异常现象。

2

Liu X-S, Chandramouly G, Rass E, Guan Y, Wang G, Hobbs RM, Rajendran A, Xie A, Shah JV, Davis AJ, Scully R, Lunardi A, Pandolfi PP. LRF maintains genome integrity by regulating the non-homologous end joining pathway of DNA repair.Nat Commun, 2015; 6:8325.(注:开源paper可下载)

LRF通过调节DNA修复的非同源末端连接途径来维持基因组完整性

摘要:
白血病/淋巴瘤相关因子(LRF)是POZ / BTB和Krüppel(POK)的转录阻遏物,其特征在于LRF是细胞命运决定和肿瘤发生依赖性的关键作用因子。在这里我们展示了,LRF在双链断裂(DSB)修复的经典非同源末端连接(cNHEJ)通路中特殊的转录非依赖性功能。我们发现在细胞系和小鼠组织中的LRF缺失,从而导致缺陷的非同源末端连接(cNHEJ)、基因组不稳定性和对电离辐射的超敏性。然而,我们研究发现LRF的结合,使DNA-PKcs在DSBs上稳固,反过来有利于DNA-PK的活性。重要的是,LRF对p53裸细胞的电离辐射敏感性损失恢复,使得基于基因毒性剂或PARP抑制剂的合成致死策略,LRF是指挥p53裸细胞—LRF缺陷型肿瘤治疗有吸引力的生物标志物。

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Liu J, Li J, Fu W, Tang J, Feng X, Chen J, Liang Y, Jin R, Xie A, Cai X. Adenoviral delivery of truncated MMP-8 fused with the hepatocyte growth factor mutant 1K1 ameliorates liver cirrhosis and promotes hepatocyte proliferation. Drug Des Devel Ther,2015;9:5655-67.(注:开源paper可下载)

MMP-8携带腺病毒平头端与肝细胞生长因子突变体1K1的融合改善肝硬化并促进肝细胞增殖

摘要:
肝硬化是由慢性肝损伤引起的慢性肝病,慢性肝损伤激活了肝星状细胞(HSC)和细胞外基质(ECM)的分泌。肝硬化在世界范围内都有较高的发病率和死亡率,主要是因为缺乏有效的治疗方案。在这项研究中,我们构建了含有基质金属蛋白酶8(MMP-8)和人类生长因子突变体1K1(命名为cMMP8-1K1)的融合蛋白,并通过静脉注射含有腺病毒的融合蛋白,将其递送到肝细胞,从而进行在体细胞培养。实验中,我们发现cMMP8-1K1融合蛋白促进了肝细胞的增殖,可能是由于结合抑制了I型胶原蛋白分泌,以及在HSCs中降解了ECM。在我们的小鼠模型中也观察到该融合蛋白明显改善了肝硬化。这些变化似乎与下游基因表达的变化相关。总之,这些结果对治疗肝硬化的可能策略和额外的研究工作是必不可少的。

如您对谢安勇教授的研究非常关注,请您关注即将在2017年3月24、25日在上海举办的“基因编辑专题研讨会”。谢安勇教授将在会议上就他的研究同各位做深入探讨。

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